Krebs besser verstehen und stoppen (2023)

Trotz erheblicher Fortschritte in der medizinischen Forschung ist das allgemeine Verständnis von Krebserkrankungen, ob häufig oder selten, noch immer unvollständig. Um die Risiko- und Gesundheitsfaktoren, die die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs beeinflussen, besser zu verstehen, investiert die EU im Rahmen von Horizon Europe in neue, vielversprechende und potenziell innovative Projekte.

Als besonders vielversprechend galt das Projekt ELMUMY. AusNationale und Kapodistrische Universität AthenDas von Würzburg geleitete Verbundprojekt, an dem auch das Universitätsklinikum Würzburg mit Professor Hermann Einsele als Projektleiter beteiligt ist, erhielt die Höchstpunktzahl von 14,5 von 15 und damit eine Förderung von 10 Millionen Euro. Fast 1,5 Millionen davon landen in Würzburg.

ELMUMY bedeutetAufklärung von Risikofaktoren und Gesundheitsdeterminanten, die mit dem Fortschreiten von der monoklonalen Gammopathie zum multiplen Myelom verbunden sind(Nachmittag). Ziel des Projekts ist die Untersuchung der molekularen Mechanismen, die an der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind, und die Entwicklung neuer Therapiestrategien, die an die besonderen Merkmale jedes Patienten angepasst sind.

Risiko bei monoklonaler Gammopathie

Normalerweise produziert der Körper viele verschiedene Antikörper, die dazu beitragen, den Körper vor verschiedenen Infektionen zu schützen. Bei der monoklonalen Gammopathie produzieren die Plasmazelle und ihre Tochterzellen, sogenannte Klone, jedoch eine bestimmte Art von Antikörpern in großen Mengen.

Diese Antikörper werden „monoklonale Proteine“ oder „M-Proteine“ genannt und können im Blut und manchmal auch im Urin gefunden werden. Ab einem bestimmten Wert kann es zu schwerwiegenden gesundheitlichen Problemen kommen, beispielsweise zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen.

Das Risiko einer monoklonalen Gammopathie steigt mit zunehmendem Alter. Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) betrifft 3–5 % der alternden Bevölkerung in Europa. Die Ergebnisse sind sehr unterschiedlich und die Behandlung hängt von der Ursache, der Art der Störung und dem Stadium der Erkrankung ab. Jedes Jahr entwickelt einer von 100 Menschen mit MGUS ein multiples Myelom (sMM) oder ein aktives MM. Das ELMUMY-Projekt untersucht, warum dies geschieht und wie Krebs im Frühstadium erkannt werden kann.

Verhindern Sie zunächst das Fortschreiten von MM

„Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung des hämatopoetischen Systems, die durch langsames Fortschreiten und Wiederauftreten gekennzeichnet ist und für die es derzeit keine Heilung gibt“, erklärt Professor Hermann Einsele, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik am 2. Universitätsklinikum Würzburg. (UKW), Standort – Sprecher des WERA National Cancer Center und Koordinator des Teilprojekts ELMUMY.

„Während die jüngsten Fortschritte unser Verständnis der Zellfunktion verbessert haben, müssen kritische Aspekte dieser komplexen Pathologie noch erforscht werden. Würzburg wurde ebenfalls in das Konsortium aufgenommen, da es das größte Myelomprogramm in Europa mit vielen klinischen Studien und ergänzender Forschung zu den neuesten Erkenntnissen anbietet.“ Behandlungsformen wie CAR-T-Zellen und verschiedene T-Zell-aktivierende (bispezifische) Antikörper.

Um die nachgeschalteten biologischen Pfade und die Moleküle zu identifizieren, die für die Entstehung, das Fortschreiten und die Resistenz gegen die Behandlung von MM verantwortlich sind, untersuchen wissenschaftliche und industrielle Teilnehmer hochkommentierte Proben aus verschiedenen Stadien der Krankheit (MGUS, sMM, MM) mithilfe von Omic-Calls. bioinformatische Technologien und Ansätze. Das UKW beschäftigt sich unter anderem mit Probengewinnung, multimodaler durchflusszytometrischer Analyse, Einzelmolekül-Superauflösungsmikroskopie zur Visualisierung von Zielantigenen und Mausmodellen.

Es werden Proben von Studienteilnehmern analysiert

Bei den Proben handelt es sich um Blut von Patienten mit MM oder vor dem Stadium. Zusätzlich zu den eingefrorenen archivierten Proben in der Interdisziplinären und Biomaterialdatenbank Würzburg (ibdw) werden im Rahmen des geförderten Projekts neue Proben erworben. Neben Alter und Geschlecht werden auch klinische Daten wie Anzahl und Art der Voroperationen sowie der Krankheitsverlauf erfasst. Die Durchflusszytometrie spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei der genomischen Charakterisierung von Myelomzellen.

Die Durchflusszytometrie ermöglicht eine sehr sensible Diagnose von Krebs. Die Krankheitslast und das Immunprofil des Patienten können in Echtzeit gemessen werden, was wiederum wertvolle Informationen über das Ansprechen auf die ausgewählte Behandlung liefert.

Das Team um Prof. Andreas Beilhack von der Medizinischen Klinik und Poliklinik II führt seit mehr als zwei Jahren regelmäßig Blut- und Knochenmarkanalysen mittels Durchflusszytometrie bei Patienten mit multiplem Myelom durch. „Dank dieser in Deutschland einzigartigen Blutuntersuchung können wir bereits jetzt routinemäßig eine Myelomzelle auf eine Million gesunder Blutzellen nachweisen. Die inzwischen verbesserte Dr. Paula Tabares aus meinem Team führt diese Methode fort. Er kann in 100 eine Myelomzelle nachweisen.“ Millionen“, sagt der Arzt und Immunologe.

Blockieren von Leimmolekülen

Doch welche Behandlung ist die Richtige? „So unterschiedlich die genetischen Veränderungen in den Plasmazellen sind, die das Multiple Myelom begünstigen, so unterschiedlich ist auch die Art und Weise, wie die Myelomzellen mit ihrer Umgebung kommunizieren“, sagt Andreas Beilhack.

Das Fortschreiten von MM scheint in hohem Maße von Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung des Knochenmarks abzuhängen. Myelomzellen nutzen zur Ausbreitung sogenannte Adhäsionsmoleküle. Umlhacks Team konnte zeigen, dass hohe Expressionsniveaus des Zelladhäsionsmoleküls JAM-A bei Myelompatienten, aber auch bei anderen Krebsarten, einen aggressiven Krankheitsverlauf fördern.

„Myelomzellen interagieren über JAM-A mit Knochenmarksendothelzellen. Die Blockierung von JAM-A kann noch mehr Druck auf bereits gestresste Myelomzellen ausüben, was dem Immunsystem eine bessere Chance gibt, anzugreifen und das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen“, sagt der Professor.

Tumorsphäroide aus Knochenmarksproben

„Und genau das suchen wir: Wir wollen die Interaktion der Krebszellen mit der Gewebeumgebung unterbrechen und Kommunikationskanäle blockieren, um die körpereigenen Abwehrkräfte zu reaktivieren“, so Beilhack abschließend.

Das Ziel ist personalisierte Medizin. Dazu stellte sein Team 3D-Tumorsphäroide aus Knochenmarksproben von Patienten her. Mit diesen Knochenmark-Miniorganoiden, die aus Stromazellen, Endothelzellen und Myelomzellen bestehen, ist es möglich, im Detail zu untersuchen, welche Tumorzellabwehrmechanismen blockiert werden müssen, um durch therapeutische Manipulation eine schützende Immunantwort hervorzurufen. Die Erkenntnisse sollen später in etablierten Mausmodellen validiert werden.

Der Erfolg einer Immuntherapie hängt unter anderem von den Antigenen der Krebszellen ab.

Ein paar Häuser weiter, auf dem Gelände des Universitätsklinikums, beschäftigen sich Tutor Thomas Nerreter und sein Doktorand, der Physiker Peter Player, mit Antigenen. Die Wahl der Immuntherapie und ihr Erfolg hängen auch maßgeblich davon ab, ob, wie viele und welche Antigene auf der Krebszelle vorhanden sind.

Beispielsweise werden bei der Antikörpertherapie betroffenen Personen künstliche Proteine ​​verabreicht, die mit den Zellen des körpereigenen Immunsystems reagieren, um sich an das entsprechende Antigen zu binden, was letztendlich zu einer verstärkten Antikrebsaktivität führt. Bei der zellulären Immuntherapie werden dem Patienten Blutzellen entnommen und genetisch verändert. Bei der in der Abteilung für Zelluläre Immuntherapie unter der Leitung von Prof. Michał Hudeck durchgeführten Therapieform werden körpereigene T-Lymphozyten mit einem zur Krebsart passenden chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet Ziel. Molekül Diese CAR-T-Zellen können Krebszellen erkennen und abtöten, die das entsprechende Antigen auf ihrer Oberfläche haben.

Visualisierung von Zielmolekülen in Myelomzellen

Für die Durchflusszytometrie sind für einen zuverlässigen Antigennachweis etwa 1000 Antigenmoleküle pro Zelle erforderlich. Dank der hochempfindlichen hochauflösenden Mikroskopiemethode, die von Prof. Markus Sauer, Leiter des Fachbereichs Biotechnologie und Biophysik an der Jules-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), entwickelt wurde, können Zielmoleküle im einstelligen Bereich in Krebszellen sichtbar gemacht werden.

„Tatsächlich reichen bereits kleinste Mengen dieser Zielmoleküle aus, um eine Krebszelle sichtbar und für CAR-T-Zellen angreifbar zu machen“, erklärt Thomas Nerreter. Vor vier Jahren nutzte ein Biologe einzelmolekülempfindliche hochauflösende Mikroskopiemethoden, um gezielt nach dem CD19-Molekül auf Myelomzellen zu suchen – und es zu finden, berichtete die Zeitschrift im Jahr 2019.Naturkommunikation. „Mit Hilfe hochauflösender Mikroskopie konnten wir zeigen, dass das CD19-Antigen tatsächlich viel häufiger auf Myelomzellen zu finden ist, als dies mit klassischen Nachweismethoden nachweisbar war“, schlussfolgert Nerreter.

Kompatible und kombinierte Datensätze

Das Würzburger Team ist begeistert vom ELMUMY-Projekt, an dem viele Universitäten und Industrieeinrichtungen aus vielen europäischen Ländern beteiligt sind. Das internationale Konsortium fördert die interdisziplinäre Kommunikation und bringt Kliniker und Forscher zusammen, die auf multiples Myelom, Epidemiologie, Mausmodelle, Omics, Bioinformatik und Methoden der künstlichen Intelligenz (KI) spezialisiert sind.

Laut Thomas Nerreter ist ein sehr wichtiger Aspekt von ELMUMA, dass alle Daten gesammelt und annotiert werden, wodurch Datensätze von verschiedenen Standorten kompatibel und kombiniert werden.

Andreas Beilhack weist außerdem darauf hin, dass die Würzburger Stiftung „Forschung hilft“ einen entscheidenden Beitrag zur Krebsforschung geleistet und durch Initiativen und private Spenden den Grundstein für das ELMUMY-Projekt gelegt hat. Der Wissenschaftler ist überzeugt, dass die Zusammenarbeit internationaler Experten nun neue wichtige Fortschritte im Verständnis und in der Behandlung dieser Krankheit ermöglichen wird.